17 January, 2020 Revista Digital sobre Patentes, Marcas y Propiedad Intelectual

Buscan marcadores moleculares para el tratamiento de la distrofia muscular

Por Carmen Báez

Ciudad de México.  (Agencia Informativa Conacyt).- Caracterizada por debilidad muscular progresiva, la cual inicia por los músculos de la pelvis y proximales de las piernas para luego afectar los músculos de los brazos, piernas y el tronco, la distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad hereditaria ligada al cromosoma X. Aunque afecta particularmente a los varones (uno por cada tres mil 500 hombres en todo el mundo), las mujeres también pueden presentar la enfermedad o ser portadoras.

Los signos y síntomas de la enfermedad aparecen a edad temprana, generalmente entre los tres y cinco años de edad. Conforme avanza el tiempo, y con ello los malestares, la mayoría de los pacientes pierde la capacidad de caminar, además, complicaciones cardiacas y respiratorias pueden ser causa de muerte durante las primeras tres décadas de vida.

Aún sin tratamiento para su intervención, la distrofia muscular de Duchenne es causada por diversas mutaciones en el gen que codifica para la proteína distrofina, un elemento esencial del músculo esquelético, presente también en las células troncales musculares. Sin esta proteína, las fibras musculares son más frágiles y se dañan con mayor facilidad bajo actividades físicas de relativa demanda.

Investigación

En el Centro Sprott para la Investigación en Células Madre del Hospital General de Ottawa, Canadá, José Manuel Hernández Hernández estudia los mecanismos epigenéticos que regulan la función de las células troncales del músculo esquelético, su contribución en la regeneración muscular y su posible aplicación terapéutica en enfermedades como la distrofia muscular de Duchenne.

1 jose0908En entrevista, José Manuel Hernández, doctor en ciencias biomédicas por la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), explicó que la falta de esta proteína provoca un daño exacerbado y regeneración insuficiente del tejido muscular.

Explicó que estudios recientes en el laboratorio del Centro Sprott para la Investigación en Células Madre del Hospital General mostraron que, además de estar presente en las fibras musculares maduras para proporcionar estabilidad mecánica, la distrofina también se encuentra en las células troncales musculares.

“En estas células (troncales), la distrofina regula su división asimétrica, con el objetivo de que a partir de una célula madre se genere una célula destinada a la regeneración y reparación del músculo y la otra célula sirva como un reservorio de células madre para eventos posteriores de la regeneración muscular. Entonces, la ausencia de distrofina en las células troncales genera un desbalance en la proporción de divisiones asimétricas, lo que a largo plazo genera la pérdida del reservorio de células madre musculares. Lo anterior ha llevado a replantear la distrofia muscular de Duchenne como una enfermedad de las células troncales”, explicó.

Células satélite

El quehacer científico el doctor José Manuel Hernández consiste en estudiar un tipo de células madre específicas del músculo que se denominan células satélite, cuya función principal es la regeneración muscular.

“Bajo un contexto de distrofia, el músculo es reemplazado con tejido adiposo y fibrótico, lo que contribuye a la gravedad de la enfermedad. La pregunta que intentamos responder es si bajo este contexto de enfermedad, las células satélite pierden su capacidad para formar nuevo músculo al ‘reprogramarse’ y dar lugar a otro tipo de células como fibroblastos y tejido adiposo, es decir, si pierden su identidad celular”, explicó.

Parte del trabajo del investigador mexicano se ha enfocado en determinar a nivel epigenético qué factores permiten que una célula mantenga su identidad durante la vida de un organismo y por qué, bajo ciertas condiciones, pueden llegar a generar distintos tipos celulares, para los cuales originalmente no fueron programadas. La epigenética se encarga de estudiar los cambios en los patrones de expresión de genes, que no son explicados por la generación de mutaciones específicas en el ácido desoxirribonucleico (ADN).

“Existen elementos en el ADN que permiten controlar cuándo y a qué nivel se pueden expresar genes específicos de un tipo celular. Hay evidencia de que estos elementos de regulación se mantienen organizados dentro del núcleo celular y se comunican mediante interacciones mediadas por proteínas específicas, además estos elementos responden a señales provenientes del entorno tanto en un estado normal como de enfermedad. Nuestra intención es identificar el catálogo de elementos que regulan la expresión de los genes que le dan identidad a una célula satélite y establecer si existe alguna alteración en su función en un contexto de distrofia muscular. Esto permitirá diseñar estrategias terapéuticas para inhibir o inducir señales específicas para la regulación conjunta de genes de interés”.

Un componente fundamental para el funcionamiento de las células satélite es el factor de transcripción Pax7. Cuando esta proteína se elimina de ratones de experimentación, las células satélite pierden su identidad muscular y la regeneración muscular se pierde drásticamente.

“A partir de ese hallazgo tratamos de encontrar moléculas y vías de señalización con el objetivo de incrementar el potencial de regeneración. Actualmente se han identificado en el laboratorio algunas moléculas candidatas que incrementan la proporción de divisiones asimétricas de las células satélite”, señaló.

Sin embargo, esta capacidad de regeneración que proporcionan las células satélite se pierde cuando se extraen de su ambiente fisiológico, por lo que otra parte del trabajo del investigador mexicano se ha enfocado en la búsqueda de moléculas capaces de regular el crecimiento, proliferación y diferenciación en estas células.

Sobre la distrofia muscular de Duchenne

El primer relato histórico de distrofia muscular apareció en 1830, cuando Charles Bell escribió un ensayo sobre una enfermedad que causaba debilidad progresiva en niños varones. Más tarde, en 1850 el neurólogo francés Guillaume Duchenne presentó un relato completo de 13 niños con la forma más común y más grave de la enfermedad, que ahora lleva el nombre de distrofia muscular de Duchenne, y que pertenece a un conjunto de 300 patologías genéticas que causan debilidad y degeneración progresiva de los músculos esqueléticos.

Fuente: Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Derrame Cerebral de Estados Unidos.

“Las células satélite se encargan de regenerar, bajo estímulo de crecimiento, las fibras musculares dañadas. En este sentido, nos interesa encontrar moléculas dirigidas a proliferar estas células en un ambiente in vitro sin que pierdan su capacidad de regeneración, para poder generar estrategias de trasplante en pacientes con distrofia muscular de Duchenne u otras enfermedades del músculo. El objetivo a mediano plazo es purificar las células satélite, modificar la mutación, proliferarlas e ingresarlas al nicho en donde se necesita”, explicó el investigador.

Aplicaciones futuras

En el laboratorio del doctor se han identificado moléculas candidatas capaces de incrementar las divisiones asimétricas de las células satélite. La meta a nivel terapéutico es contar con un mayor número de células troncales para proliferarlas con fines terapéuticos.

Aunque todavía se encuentra en la etapa de ciencia básica, las aplicaciones de estas investigaciones podrían tener varias aristas, entre ellas la aplicación de biotecnología para la generación de péptidos y moléculas con actividades biológicas para el tratamiento de enfermedades musculares y la manipulación de la organización del genoma dentro del núcleo celular, con el objetivo de regular la expresión de genes de interés.

“Se necesita identificar los factores que desencadenan la pérdida de la identidad celular de las células satélite y a partir de esto generar estrategias para modular su actividad en el contexto de enfermedad. Por otro lado, la investigación en biomateriales que emulen el nicho natural de estas células es indispensable para su propagación y estudio in vitro”, dijo.

Aunque no existe una cura para la distrofia muscular de Duchenne, existen algunos tratamientos aceptados que pueden reducir los síntomas y mejorar la calidad de vida de los pacientes: asistencia respiratoria, fármacos que inhiben la respuesta inflamatoria y corticoides. “Sin embargo, la atención clínica debe ser multidisciplinaria. Actualmente existen alternativas en fases clínicas que involucran la edición de genes y el uso de células troncales; no obstante, es importante ser rigurosos con los resultados y generar datos sólidos para evaluar su aplicación terapéutica”, concluyó José Manuel Hernández.

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